ANTIBIOTIC RESISTANCE: COMPREHENSION OF THE PROBLEM (review)
PDF

Keywords

antibiotic resistance, bacteriophage, biofilm, nanotechnology, new potential antibacterial therapy, vaccination
антибіотикорезистентність, бактеріофаг, біоплівка, нанотехнології, новий потенціал антибактеріальної терапії, вакцинація.
антибиотикорезистентность, бактериофаг, биопленка, нанотехнологии, новый потенциал антибактериальной терапии, вакцинация.

Abstract

Abstract

ANTIBIOTIC RESISTANCE: COMPREHENSION OF THE

PROBLEM (REVIEW)

Ivanenko N.                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              

Antibiotic resistance (also referred to as drug resistance) is one of the biggest public health challenges of our time. Bacterial infection became a serious threat to life once again that brings about revision of costly and laborious processes of licensing and regulation of new antibiotics. Understanding the biochemical and genetic basis of resistance is of paramount importance to design strategies to curtail the emergence, spread of resistance, and devise innovative therapeutic approaches against multidrug-resistant organisms. Intrinsic antibiotic mechanisms are normally chromosome-encoded and include non-specific efflux pumps, antibiotic inactivating enzymes, or mechanisms that serve as permeability barriers. The acquired resistance mechanisms are generally obtained by horizontal gene transfer and include plasmid-encoded specific efflux pumps  and enzymes that can modify the antibiotic or the target of the antibiotic. These mechanisms pose a more serious threat to human health because of a change in the context of the resistance determinant from chromosomal to plasmid-mediated, resulting in their enhanced expression and dissemination. The collection of resistance genes is termed the ‘resistome’, encompasses both intrinsic and acquired resistance genes. Tolerance that can result from mutations and from environmental conditions is able also to occur in a subpopulation of phenotypic variants cells called “persistence”, which specific type of tolerance. Increasing evidence suggests that tolerance and persistence play a considerable and currently underappreciated role in the recalcitrance and relapse of bacterial infections. The ability of many microbial species to grow as biofilm has further complicated the treatment of infections with conventional antibiotics. The mechanisms of antibiotic tolerance and resistance in biofilms have, in many cases, a genetic basis.

The novel approaches for tackling the antimicrobial resistance crisis must be part of global response to this problem such as phage therapy, antimicrobial peptides (AMPs), bioactive adjuvants, nanobiotechnology, an alternative approaches use gene-specific  peptide (PNA), mesenchymal stromal cells, antivirulence therapies, and prophylactic vaccines.  The application of specific genome engineering and synthetic biology (SB) methods such as recombineering, clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR), and bacterial cell-cell signaling mechanisms for pathogen targeting are currently essential.

Scientific challenges encompasses the discovery molecules with new chemical structures. Economic and scientific obstacles should be overcame by funding researches of advanced drugs and conceptual approaches.

Key words: antibiotic resistance, bacteriophage, biofilm, nanotechnology, new potential antibacterial therapy, vaccination.

 

 

Резюме.

СТІЙКІСТЬ ДО АНТИБІОТИКІВ: УСВІДОМЛЕННЯ ПРОБЛЕМИ (ОГЛЯД)

Іваненко Н. О.

Стійкість до антибіотиків (також називається лікарською стійкістю) є однією з найбільших проблем громадського здоров'я нашого часу. Бактеріальна інфекція знову стала серйозною загрозою для життя, що спричинило за собою перегляд дорогих і трудомістких процесів ліцензування та регулювання нових антибіотиків. Розуміння біохімічних та генетичних основ резистентності має першорядне значення для розробки стратегій стримування виникнення, поширення резистентності та розробки інноваційних терапевтичних підходів проти організмів з множинною лікарською стійкістю. Внутрішні механізми проти антибіотиків зазвичай кодуються хромосомами і включають неспецифічні насоси для відтоку, які інактивують  ферменти або механізми відповідальні за бар'єри проникності. Придбані механізми резистентності, як правило, отримують шляхом горизонтального перенесення генів і містять в собі закодовані плазмідами специфічні ефлюксні насоси і ферменти, які можуть модифікувати антибіотик або його мішень. Ці механізми становлять більш серйозну загрозу для здоров'я людини через зміну контексту детермінанти резистентності з хромосомного на плазмідно-опосередкований, що призводить до їх посиленої експресії та поширення. Сукупність генів резистентності називається" резистом " і включає в себе як внутрішні, так і придбані гени резистентності. Толерантність, яка може виникнути в результаті мутацій і з умов навколишнього середовища, здатна також виникати в субпопуляції фенотипових варіантів клітин, званих "персистентністю", яка є специфічним типом толерантності. Все більше даних свідчить про те, що толерантність і персистентність відіграють значну і в даний час недооцінену роль в непокірності і рецидиві бактеріальних інфекцій. Здатність багатьох видів мікроорганізмів рости у вигляді біоплівки ще більше ускладнює лікування інфекцій звичайними антибіотиками.Основні механізми толерантності до антибіотиків та резистентності біоплівок у багатьох випадках мають генетичну основу.

Нові підходи до подолання кризи стійкості до антимікробних препаратів повинні бути частиною глобальної відповіді на цю проблему, такі як фаготерапія, антимікробні пептиди (АМР), біоактивні ад'юванти, нанобіотехнології, альтернативні підходи з використанням геноспецифічних пептидів (РNA), стромальні клітини мезенхіми, противірулентна терапія та профілактичні вакцини. Застосування специфічних методів геномної інженерії та синтетичної біології (SB), таких як рекомбінація, CRISPR та бактеріальні міжклітинні сигнальні механізми патогенів як цілі в даний час має важливе значення.

Наукові завдання включають відкриття молекул з новими хімічними структурами. Економічні та наукові перешкоди повинні бути подолані шляхом фінансування досліджень передових лікарських засобів та концептуальних підходів.

Ключові слова: антибіотикорезистентність, бактеріофаг, біоплівка, нанотехнології, новий потенціал антибактеріальної терапії, вакцинація.

 

 

 

Резюме

УСТОЙЧИВОСТЬ К АНТИБИОТИКАМ: ОСОЗНАНИЕ  ПРОБЛЕМЫ  (ОБЗОР)

Иваненко Н. А.

Устойчивость к антибиотикам (также называемая лекарственной устойчивостью) является одной из самых больших проблем общественного здравоохранения нашего времени. Бактериальная инфекция вновь стала серьезной угрозой для жизни, что повлекло за собой пересмотр дорогостоящих и трудоемких процессов лицензирования и регулирования новых антибиотиков. Понимание биохимических и генетических основ резистентности имеет первостепенное значение для разработки стратегий сдерживания возникновения, распространения резистентности и разработки инновационных терапевтических подходов против организмов с множественной лекарственной устойчивостью. Внутренние механизмы антибиотиков обычно кодируются хромосомами и включают неспецифические насосы для оттока, инактивирующие ферменты или механизмы, которые служат барьерами проницаемости. Приобретенные механизмы резистентности, как правило, получают путем горизонтального переноса генов и включают в себя закодированные плазмидами специфические эффлюксные насосы и ферменты, которые могут модифицировать антибиотик или его мишень. Эти механизмы представляют более серьезную угрозу для здоровья человека из-за изменения контекста детерминанты резистентности с хромосомного на плазмидно-опосредованный, что приводит к их усиленной экспрессии и распространению. Совокупность генов резистентности называется "резистом" и включает в себя как внутренние, так и приобретенные гены резистентности. Толерантность, которая может возникнуть в результате мутаций и из условий окружающей среды, способна также возникать в субпопуляции фенотипических вариантов клеток, называемых "персистентностью", которая является специфическим типом толерантности. Все больше данных свидетельствует о том, что толерантность и персистентность играют значительную и в настоящее время недооцененную роль в устойчивости и рецидиве бактериальных инфекций. Способность многих видов микроорганизмов расти в виде биопленки еще больше осложнила лечение инфекций обычными антибиотиками. Основополагающие механизмы толерантности к антибиотикам и резистентности биопленок во многих случаях имеют генетическую основу.

Новые подходы к преодолению кризиса устойчивости к противомикробным препаратам должны быть частью глобального ответа на эту проблему, такого как фаготерапия, антимикробные пептиды (АМР), биоактивные адъюванты, нанобиотехнологии, альтернативные подходы с использованием геноспецифических пептидов (РNA),  стромальные клетки мезенхимы, противовирулентная терапия и профилактические вакцины. Применение специфических методов геномной инженерии и синтетической биологии (SB), таких как рекомбинация, CRISPR и сигнальные механизмы бактериальных клеток для целевых патогенов  в настоящее время имеет важное значение.

Научные задачи включают в себя открытие молекул с новыми химическими структурами. Экономические и научные препятствия должны быть преодолены путем финансирования исследований передовых лекарственных средств и концептуальных подходов.

Ключевые слова: антибиотикорезистентность, бактериофаг, биопленка, нанотехнологии, новый потенциал антибактериальной терапии, вакцинация.

https://doi.org/10.35339/ic.7.2.60–71
PDF

References

Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic/Antimicrobial Resistance (AR/AMR). (2020). Retrieved from https://www.cdc.gov/drugresistance/index.html

Aslam, B., Wang, W, Arshad, M.I., Khurshid, M., Muzammil, S., Rasool, M.H., Nisar, M.A., Alvi, R.F., Aslam, M.A., Qamar, M.U., Salamat, M.K.F., Baloch, Z. (2018). Antibiotic resistance: a rundown of a global crisis. Infect Drug Resist., 11: 1645–1658. doi: 10.2147/IDR.S173867.

Martens, E., Demain, A. (2017). The antibiotic resistance crisis, with a focus on the United States. J Antibiot, 70(5):520-526. doi: 10.1038/ja.2017.30.

Annunziato, G. (2019). Strategies to Overcome Antimicrobial Resistance (AMR) Making Use of Non-Essential Target Inhibitors: A Review. Int J Mol Sci., 20(23): 5844. doi: 10.3390/ijms20235844.

Munita, J. M., Arias, C. A. (2016). Mechanisms of Antibiotic Resistance. Microbiol Spectr, 4(2). doi: 10.1128/microbiolspec.VMBF-0016-2015.

Laws, M., Shaaban, A., Rahman, K.M. (2019). Antibiotic resistance breakers: current approaches and future directions. FEMS Microbiol Rev, 43(5):490-516. doi: 10.1093/femsre/fuz014.

Peterson, E., Kaur, P. (2018). Antibiotic Resistance Mechanisms in Bacteria: Relationships Between Resistance Determinants of Antibiotic Producers, Environmental Bacteria, and Clinical Pathogens. Front Microbiol., 9: 2928. doi: 10.3389/fmicb.2018.02928.

Crofts, T.S., Gasparrini, A.J., Dantas, G. (2017). Next-generation approaches to understand and combat the antibiotic resistome. Nat Rev Microbiol., 15(7):422-434. doi: 10.1038/nrmicro.2017.28.

Windels, E. M., Michiels, J. E., Van den Bergh, B., Fauvart, M., Michiels, J. (2019). Antibiotics: Combatting Tolerance To Stop Resistance. mBio, 10(5). pii: e02095-19. doi: 10.1128/mBio.02095-19.

Roemhild, R., Schulenburg, H. (2019). Evolutionary ecology meets the antibiotic crisis: Can we control pathogen adaptation through sequential therapy? Evol Med Public Health. 2019(1):37-45. doi: 10.1093/emph/eoz008.

Francolini, I., Piozzi, A. (2019). Polymeric Systems as Antimicrobial or Antifouling Agents. Int J Mol Sci., 20(19):4866. doi: 10.3390/ijms20194866.

Stewart, P.S. (2015). Antimicrobial Tolerance in Biofilms. Microbiol Spectr., 3(3):10.1128/microbiolspec.MB-0010-2014. doi: 10.1128/microbiolspec.MB-0010-2014.

Hall, C.W., Mah, T.F. (2017). Molecular mechanisms of biofilm-based antibiotic resistance and tolerance in pathogenic bacteria. FEMS Microbiol Rev., 41(3):276-301. doi: 10.1093/femsre/fux010.

Verderosa, A.D., Totsika, M., Fairfull-Smith, K.E. (2019). Bacterial Biofilm Eradication Agents: A Current Review. Front Chem., 7:824. doi: 10.3389/fchem.2019.00824.

Ray, S., Das, S., Suar, M. (2017). Molecular Mechanism of Drug Resistance. Drug Resistance in Bacteria, Fungi, Malaria, and Cancer, 47–110. doi: 10.1007/978-3-319-48683-3_3.

Medina, E., Pieper, D. H. (2016). Tackling Threats and Future Problems of Multidrug-Resistant Bacteria. Curr Top Microbiol Immunol., 398:3-33. doi: 10.1007/82_2016_492.

Laws, M., Shaaban, A., Rahman, K.M. (2019). Antibiotic resistance breakers: current approaches and future directions. FEMS Microbiol Rev, 43(5):490-516. doi: 10.1093/femsre/fuz014.

Tillotson, G.S., Theriault, N. (2013). New and alternative approaches to tackling antibiotic resistance. F1000Prime Rep., 5:51. doi: 10.12703/P5-51.

Abedon, S. T. (2019). Phage-Antibiotic Combination Treatments: Antagonistic Impacts of Antibiotics on the Pharmacodynamics of Phage Therapy? Antibiotics (Basel), 8(4). pii: E182. doi: 10.3390/antibiotics8040182.

Patey, O., McCallin, S., Mazure, H., Liddle, M., Smithyman, A., Dublanchet, A. (2018). Clinical Indications and Compassionate Use of Phage Therapy: Personal Experience and Literature Review with a Focus on Osteoarticular Infections. Viruses, 11(1):18. doi: 10.3390/v11010018.

Rohde, C., Wittmann, J., Kutter, E. (2018). Bacteriophages: A therapy concept against multi-drug-resistant bacteria. Surg Infect (Larchmt), 19 (8), 737-744. doi: 10.1089/sur.2018.184.

Kaitlyn, E. Kortright, Benjamin, K. Chan, Jonathan, L. Koff, Paul, E. Turner. (2019). Phage Therapy: A Renewed Approach to Combat Antibiotic-Resistant Bacteria. Cell Host Microbe, 25 (2), 219-232. doi: 10.1016/j.chom.2019.01.014.

Gordillo Altamirano, F.L., Barr, J.J. (2019). Phage Therapy in the Postantibiotic Era. Clin Microbiol Rev., 32(2):e00066-18. doi: 10.1128/CMR.00066-18.

Chen, Y., Batra, H., Dong, J., Chen, C., Rao, V.B., Tao, P. (2019). Genetic Engineering of Bacteriophages Against Infectious Diseases. Front Microbiol., 10:954. doi: 10.3389/fmicb.2019.00954.

Martin-Serrano Á, Gómez R, Ortega P, de la Mata FJ. (2019). Nanosystems as Vehicles for the Delivery of Antimicrobial Peptides (AMPs). Pharmaceutics, 11(9):448. doi: 10.3390/pharmaceutics11090448.

Monserrat-Martinez, A., Gambin, Y., Sierecki, E. (2019). Thinking Outside the Bug: Molecular Targets and Strategies to Overcome Antibiotic Resistance. Int J Mol Sci., 20(6):1255. doi: 10.3390/ijms20061255.

Zharkova, M.S., Orlov, D.S., Golubeva, O.Y., Chakchir, O,B., Eliseev, I.E., Grinchuk, T.M., Shamova, O.V. (2019). Application of Antimicrobial Peptides of the Innate Immune System in Combination With Conventional Antibiotics-A Novel Way to Combat Antibiotic Resistance? Front Cell Infect Microbiol, 9:128. doi: 10.3389/fcimb.2019.00128.

Harman, R.M., Yang, S., He M. K., Van de Walle, G.R. (2017). Antimicrobial peptides secreted by equine mesenchymal stromal cells inhibit the growth of bacteria commonly found in skin wounds. Stem Cell Res Ther., 8: 157. doi: 10.1186/s13287-017-0610-6.

B. Bechinger, S.-U. Gorr. (2016). Antimicrobial Peptides: Mechanisms of Action and Resistance. J Dent Res, 96 (3), 254-260. doi: 10.1177/0022034516679973.

Lewies, A., Du Plessis, L.H., Wentzel, J.F. (2019). Antimicrobial Peptides: the Achilles' Heel of Antibiotic Resistance? Probiotics Antimicrob Proteins., 11(2):370-381. doi: 10.1007/s12602-018-9465-0.

Pizzolato-Cezar, L.R., Okuda-Shinagawa, N.M., Machini, M.T. (2019). Combinatory Therapy Antimicrobial Peptide-Antibiotic to Minimize the Ongoing Rise of Resistance. Front Microbiol., 10:1703. doi: 10.3389/fmicb.2019.01703.

Domalaon, R., Idowu, T., Zhanel, G.G., Schweizer, F. (2018). Antibiotic Hybrids: the Next Generation of Agents and Adjuvants against Gram-Negative Pathogens? Clin Microbiol Rev., 31(2):e00077-17. doi: 10.1128/CMR.00077-17.

Yang, X., Ammeter, D., Idowu, T., Domalaon, R., Brizuela, M., Okunnu, O., Bi, L., Guerrero, Y.A., Zhanel, G.G., Kumar, A., Schweizer, F. (2019). Amphiphilic Nebramine-Based Hybrids Rescue Legacy Antibiotics From Intrinsic Resistance in Multidrug-Resistant Gram-negative Bacilli. Eur J Med Chem., 175:187-200. doi: 10.1016/j.ejmech.2019.05.003.

Martin-Serrano, Á., Gómez, R., Ortega, P., de la Mata, F.J. (2019). Nanosystems as Vehicles for the Delivery of Antimicrobial Peptides (AMPs). Pharmaceutics, 11(9):448. doi: 10.3390/pharmaceutics11090448.

Biswaro, L.S., da Costa Sousa, M.G., Rezende, T.M.B., Dias, S.C., Franco, O.L. (2018). Antimicrobial Peptides and Nanotechnology, Recent Advances and Challenges. Front Microbiol., 9:855. doi: 10.3389/fmicb.2018.00855.

Naskar, A., Kim, K. S. (2019). Nano-materials as Delivery Vehicles and Components of New Strategies to Combat Bacterial Infections: Advantages and Limitations. Microorganisms, 7(9):356. doi: 10.3390/microorganisms7090356.

Afrasiabi, S., Pourhajibagher, M., Raoofian, R., Tabarzad, M., Bahador, A. (2020). Therapeutic Applications of Nucleic Acid Aptamers in Microbial Infections. J Biomed Sci, 27 (1), 6. doi: 10.1186/s12929-019-0611-0.

Ruddaraju, L.K., Pammi, S.V.N., Guntuku, G.S., Padavala, V.S., Kolapalli, V.R.M. (2020). A Review on Anti-Bacterials to Combat Resistance: From Ancient Era of Plants and Metals to Present and Future Perspectives of Green Nano Technological Combinations. Asian J Pharm Sci, 15 (1), 42-59. doi: 10.1016/j.ajps.2019.03.002.

Sultan, I., Rahman, S., Jan, A.T., Siddiqui, M.T., Mondal, A.H., Haq, Q.M.R. (2018). Antibiotics, Resistome and Resistance Mechanisms: A Bacterial Perspective. Front Microbiol., 9:2066. doi: 10.3389/fmicb.2018.02066.

Wojciechowska, M., Równicki, M., Mieczkowski, A., Miszkiewicz, J., Trylska, J. (2020). Antibacterial Peptide Nucleic Acids-Facts and Perspectives. Molecules. 25(3):559. doi: 10.3390/molecules25030559.

Mulani, M. S., Kamble, E.E., Kumkar, S.N., Tawre, M. S., Pardesi, K.R. (2019). Emerging Strategies to Combat ESKAPE Pathogens in the Era of Antimicrobial Resistance: A Review. Front Microbiol. 10:539. doi: 10.3389/fmicb.2019.00539.

Liu, Y., Li, R., Xiao, X., Wang, Z. (2019). Antibiotic adjuvants: an alternative approach to overcome multi-drug resistant Gram-negative bacteria. Crit Rev Microbiol., 45(3):301-314. doi: 10.1080/1040841X.2019.1599813.

Marx, C., Gardner, S., Harman, R.M., Van de Walle, G.R. (2020). The mesenchymal stromal cell secretome impairs methicillin-resistant Staphylococcus aureus biofilms via cysteine protease activity in the equine model. Stem Cells Transl Med., 1-12. doi: 10.1002/sctm.19-0333.

Gupta, V., Datta, P. (2019). Next-generation strategy for treating drug resistant bacteria: Antibiotic hybrids. Indian J Med Res. 2019 Feb; 149(2): 97–106. doi: 10.4103/ijmr.IJMR_755_18.

Heras, B., Scanlon, M.J., Martin, J.L. (2015). Targeting virulence not viability in the search for future antibacterials. Br J Clin Pharmacol. 79(2):208-15. doi: 10.1111/bcp.12356.

Gajdács, M., Spengler, G. (2019). The Role of Drug Repurposing in the Development of Novel Antimicrobial Drugs: Non-Antibiotic Pharmacological Agents as Quorum Sensing-Inhibitors. Antibiotics (Basel) 8(4):270. doi: 10.3390/antibiotics8040270.

Jansen, K.U., Anderson, A.S. (2018). The role of vaccines in fighting antimicrobial resistance (AMR). Hum Vaccin Immunother., 14(9):2142-2149. doi: 10.1080/21645515.2018.1476814.

Buchy, P., Ascioglu, S., Buisson, Y., Datta, S., Nissen, M., Tambyah, P.A., Vong, S. (2020). Impact of Vaccines on Antimicrobial Resistance. Int J Infect Dis., 90:188-196. doi: 10.1016/j.ijid.2019.10.005.

Krishnamurthy, M., Moore, R.T., Rajamani, S., Panchal, R.G. (2016). Bacterial genome engineering and synthetic biology: combating pathogens. BMC Microbiol. 16(1):258. doi: 10.1186/s12866-016-0876-3.

Duval, R. E., Grare, M., Demoré, B. (2019). Fight Against Antimicrobial Resistance: We Always Need New Antibacterials but for Right Bacteria. Molecules. 24(17):3152. doi: 10.3390/molecules24173152.

Bax, R., Green, S. (2015). Antibiotics: the changing regulatory and pharmaceutical industry paradigm. J Antimicrob Chemother. 70(5):1281-4. doi: 10.1093/jac/dku572.

Copyright for articles published in the journal is regulated by the License Agreement for the use of a scientific article in the journal, which is concluded between the author of the article (Licensor) and Kharkov National Medical University (Licensee, publisher of the journal "Inter Collegas"). The licensor grants to the Licensee a non-exclusive non-exclusive license for the use of the article (a license that does not exclude the use of the article by the Licensor and the issuance of licenses to others for use of this article) on the terms and for the period specified in the contract. The licensor (the author of the article) grants the Licensee the right to reproduce the article (publication in the journal "Inter Collegas", publication, duplication, duplication or other reproduction of the article without limiting the circulation of copies, each copy of the article must contain the name of the Licensor; Of general information, including the publication of the article in full or in part on the Internet on the journal page, the right to use the metadata of the article (titles, full names of authors, annotations, bibliography eskih materials) through the dissemination and communication to the public, processing and systematization, as well as inclusion in various databases and in-formational system).

The licensor grants the licensee the right to transfer, store and process his personal data (full name, scientific degree, academic title, place of work and position, contact information of the authors) with the purpose of including them in the database in accordance with the Law of Ukraine No. 2297 - VI "on protection of personal data" from 01.06.2010.

Personal data and metadata of the article are provided for their storage and processing in various databases and information systems, including them in analytical and statistical reporting, creating sound relationships between the objects of works of science, literature and art with personal data, etc. on unlimited territory. The licensee has the right to transfer the specified data for processing and storage to third parties provided that such a fact is notified with the provision of information about the third party (name and address) to the Licensor.