Keywords
антибіотикорезистентність, бактеріофаг, біоплівка, нанотехнології, новий потенціал антибактеріальної терапії, вакцинація.
антибиотикорезистентность, бактериофаг, биопленка, нанотехнологии, новый потенциал антибактериальной терапии, вакцинация.
How to Cite
Abstract
Abstract
ANTIBIOTIC RESISTANCE: COMPREHENSION OF THE
PROBLEM (REVIEW)
Ivanenko N.
Antibiotic resistance (also referred to as drug resistance) is one of the biggest public health challenges of our time. Bacterial infection became a serious threat to life once again that brings about revision of costly and laborious processes of licensing and regulation of new antibiotics. Understanding the biochemical and genetic basis of resistance is of paramount importance to design strategies to curtail the emergence, spread of resistance, and devise innovative therapeutic approaches against multidrug-resistant organisms. Intrinsic antibiotic mechanisms are normally chromosome-encoded and include non-specific efflux pumps, antibiotic inactivating enzymes, or mechanisms that serve as permeability barriers. The acquired resistance mechanisms are generally obtained by horizontal gene transfer and include plasmid-encoded specific efflux pumps and enzymes that can modify the antibiotic or the target of the antibiotic. These mechanisms pose a more serious threat to human health because of a change in the context of the resistance determinant from chromosomal to plasmid-mediated, resulting in their enhanced expression and dissemination. The collection of resistance genes is termed the ‘resistome’, encompasses both intrinsic and acquired resistance genes. Tolerance that can result from mutations and from environmental conditions is able also to occur in a subpopulation of phenotypic variants cells called “persistence”, which specific type of tolerance. Increasing evidence suggests that tolerance and persistence play a considerable and currently underappreciated role in the recalcitrance and relapse of bacterial infections. The ability of many microbial species to grow as biofilm has further complicated the treatment of infections with conventional antibiotics. The mechanisms of antibiotic tolerance and resistance in biofilms have, in many cases, a genetic basis.
The novel approaches for tackling the antimicrobial resistance crisis must be part of global response to this problem such as phage therapy, antimicrobial peptides (AMPs), bioactive adjuvants, nanobiotechnology, an alternative approaches use gene-specific peptide (PNA), mesenchymal stromal cells, antivirulence therapies, and prophylactic vaccines. The application of specific genome engineering and synthetic biology (SB) methods such as recombineering, clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR), and bacterial cell-cell signaling mechanisms for pathogen targeting are currently essential.
Scientific challenges encompasses the discovery molecules with new chemical structures. Economic and scientific obstacles should be overcame by funding researches of advanced drugs and conceptual approaches.
Key words: antibiotic resistance, bacteriophage, biofilm, nanotechnology, new potential antibacterial therapy, vaccination.
Резюме.
СТІЙКІСТЬ ДО АНТИБІОТИКІВ: УСВІДОМЛЕННЯ ПРОБЛЕМИ (ОГЛЯД)
Іваненко Н. О.
Стійкість до антибіотиків (також називається лікарською стійкістю) є однією з найбільших проблем громадського здоров'я нашого часу. Бактеріальна інфекція знову стала серйозною загрозою для життя, що спричинило за собою перегляд дорогих і трудомістких процесів ліцензування та регулювання нових антибіотиків. Розуміння біохімічних та генетичних основ резистентності має першорядне значення для розробки стратегій стримування виникнення, поширення резистентності та розробки інноваційних терапевтичних підходів проти організмів з множинною лікарською стійкістю. Внутрішні механізми проти антибіотиків зазвичай кодуються хромосомами і включають неспецифічні насоси для відтоку, які інактивують ферменти або механізми відповідальні за бар'єри проникності. Придбані механізми резистентності, як правило, отримують шляхом горизонтального перенесення генів і містять в собі закодовані плазмідами специфічні ефлюксні насоси і ферменти, які можуть модифікувати антибіотик або його мішень. Ці механізми становлять більш серйозну загрозу для здоров'я людини через зміну контексту детермінанти резистентності з хромосомного на плазмідно-опосередкований, що призводить до їх посиленої експресії та поширення. Сукупність генів резистентності називається" резистом " і включає в себе як внутрішні, так і придбані гени резистентності. Толерантність, яка може виникнути в результаті мутацій і з умов навколишнього середовища, здатна також виникати в субпопуляції фенотипових варіантів клітин, званих "персистентністю", яка є специфічним типом толерантності. Все більше даних свідчить про те, що толерантність і персистентність відіграють значну і в даний час недооцінену роль в непокірності і рецидиві бактеріальних інфекцій. Здатність багатьох видів мікроорганізмів рости у вигляді біоплівки ще більше ускладнює лікування інфекцій звичайними антибіотиками.Основні механізми толерантності до антибіотиків та резистентності біоплівок у багатьох випадках мають генетичну основу.
Нові підходи до подолання кризи стійкості до антимікробних препаратів повинні бути частиною глобальної відповіді на цю проблему, такі як фаготерапія, антимікробні пептиди (АМР), біоактивні ад'юванти, нанобіотехнології, альтернативні підходи з використанням геноспецифічних пептидів (РNA), стромальні клітини мезенхіми, противірулентна терапія та профілактичні вакцини. Застосування специфічних методів геномної інженерії та синтетичної біології (SB), таких як рекомбінація, CRISPR та бактеріальні міжклітинні сигнальні механізми патогенів як цілі в даний час має важливе значення.
Наукові завдання включають відкриття молекул з новими хімічними структурами. Економічні та наукові перешкоди повинні бути подолані шляхом фінансування досліджень передових лікарських засобів та концептуальних підходів.
Ключові слова: антибіотикорезистентність, бактеріофаг, біоплівка, нанотехнології, новий потенціал антибактеріальної терапії, вакцинація.
Резюме
УСТОЙЧИВОСТЬ К АНТИБИОТИКАМ: ОСОЗНАНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР)
Иваненко Н. А.
Устойчивость к антибиотикам (также называемая лекарственной устойчивостью) является одной из самых больших проблем общественного здравоохранения нашего времени. Бактериальная инфекция вновь стала серьезной угрозой для жизни, что повлекло за собой пересмотр дорогостоящих и трудоемких процессов лицензирования и регулирования новых антибиотиков. Понимание биохимических и генетических основ резистентности имеет первостепенное значение для разработки стратегий сдерживания возникновения, распространения резистентности и разработки инновационных терапевтических подходов против организмов с множественной лекарственной устойчивостью. Внутренние механизмы антибиотиков обычно кодируются хромосомами и включают неспецифические насосы для оттока, инактивирующие ферменты или механизмы, которые служат барьерами проницаемости. Приобретенные механизмы резистентности, как правило, получают путем горизонтального переноса генов и включают в себя закодированные плазмидами специфические эффлюксные насосы и ферменты, которые могут модифицировать антибиотик или его мишень. Эти механизмы представляют более серьезную угрозу для здоровья человека из-за изменения контекста детерминанты резистентности с хромосомного на плазмидно-опосредованный, что приводит к их усиленной экспрессии и распространению. Совокупность генов резистентности называется "резистом" и включает в себя как внутренние, так и приобретенные гены резистентности. Толерантность, которая может возникнуть в результате мутаций и из условий окружающей среды, способна также возникать в субпопуляции фенотипических вариантов клеток, называемых "персистентностью", которая является специфическим типом толерантности. Все больше данных свидетельствует о том, что толерантность и персистентность играют значительную и в настоящее время недооцененную роль в устойчивости и рецидиве бактериальных инфекций. Способность многих видов микроорганизмов расти в виде биопленки еще больше осложнила лечение инфекций обычными антибиотиками. Основополагающие механизмы толерантности к антибиотикам и резистентности биопленок во многих случаях имеют генетическую основу.
Новые подходы к преодолению кризиса устойчивости к противомикробным препаратам должны быть частью глобального ответа на эту проблему, такого как фаготерапия, антимикробные пептиды (АМР), биоактивные адъюванты, нанобиотехнологии, альтернативные подходы с использованием геноспецифических пептидов (РNA), стромальные клетки мезенхимы, противовирулентная терапия и профилактические вакцины. Применение специфических методов геномной инженерии и синтетической биологии (SB), таких как рекомбинация, CRISPR и сигнальные механизмы бактериальных клеток для целевых патогенов в настоящее время имеет важное значение.
Научные задачи включают в себя открытие молекул с новыми химическими структурами. Экономические и научные препятствия должны быть преодолены путем финансирования исследований передовых лекарственных средств и концептуальных подходов.
Ключевые слова: антибиотикорезистентность, бактериофаг, биопленка, нанотехнологии, новый потенциал антибактериальной терапии, вакцинация.
References
Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic/Antimicrobial Resistance (AR/AMR). (2020). Retrieved from https://www.cdc.gov/drugresistance/index.html
Aslam, B., Wang, W, Arshad, M.I., Khurshid, M., Muzammil, S., Rasool, M.H., Nisar, M.A., Alvi, R.F., Aslam, M.A., Qamar, M.U., Salamat, M.K.F., Baloch, Z. (2018). Antibiotic resistance: a rundown of a global crisis. Infect Drug Resist., 11: 1645–1658. doi: 10.2147/IDR.S173867.
Martens, E., Demain, A. (2017). The antibiotic resistance crisis, with a focus on the United States. J Antibiot, 70(5):520-526. doi: 10.1038/ja.2017.30.
Annunziato, G. (2019). Strategies to Overcome Antimicrobial Resistance (AMR) Making Use of Non-Essential Target Inhibitors: A Review. Int J Mol Sci., 20(23): 5844. doi: 10.3390/ijms20235844.
Munita, J. M., Arias, C. A. (2016). Mechanisms of Antibiotic Resistance. Microbiol Spectr, 4(2). doi: 10.1128/microbiolspec.VMBF-0016-2015.
Laws, M., Shaaban, A., Rahman, K.M. (2019). Antibiotic resistance breakers: current approaches and future directions. FEMS Microbiol Rev, 43(5):490-516. doi: 10.1093/femsre/fuz014.
Peterson, E., Kaur, P. (2018). Antibiotic Resistance Mechanisms in Bacteria: Relationships Between Resistance Determinants of Antibiotic Producers, Environmental Bacteria, and Clinical Pathogens. Front Microbiol., 9: 2928. doi: 10.3389/fmicb.2018.02928.
Crofts, T.S., Gasparrini, A.J., Dantas, G. (2017). Next-generation approaches to understand and combat the antibiotic resistome. Nat Rev Microbiol., 15(7):422-434. doi: 10.1038/nrmicro.2017.28.
Windels, E. M., Michiels, J. E., Van den Bergh, B., Fauvart, M., Michiels, J. (2019). Antibiotics: Combatting Tolerance To Stop Resistance. mBio, 10(5). pii: e02095-19. doi: 10.1128/mBio.02095-19.
Roemhild, R., Schulenburg, H. (2019). Evolutionary ecology meets the antibiotic crisis: Can we control pathogen adaptation through sequential therapy? Evol Med Public Health. 2019(1):37-45. doi: 10.1093/emph/eoz008.
Francolini, I., Piozzi, A. (2019). Polymeric Systems as Antimicrobial or Antifouling Agents. Int J Mol Sci., 20(19):4866. doi: 10.3390/ijms20194866.
Stewart, P.S. (2015). Antimicrobial Tolerance in Biofilms. Microbiol Spectr., 3(3):10.1128/microbiolspec.MB-0010-2014. doi: 10.1128/microbiolspec.MB-0010-2014.
Hall, C.W., Mah, T.F. (2017). Molecular mechanisms of biofilm-based antibiotic resistance and tolerance in pathogenic bacteria. FEMS Microbiol Rev., 41(3):276-301. doi: 10.1093/femsre/fux010.
Verderosa, A.D., Totsika, M., Fairfull-Smith, K.E. (2019). Bacterial Biofilm Eradication Agents: A Current Review. Front Chem., 7:824. doi: 10.3389/fchem.2019.00824.
Ray, S., Das, S., Suar, M. (2017). Molecular Mechanism of Drug Resistance. Drug Resistance in Bacteria, Fungi, Malaria, and Cancer, 47–110. doi: 10.1007/978-3-319-48683-3_3.
Medina, E., Pieper, D. H. (2016). Tackling Threats and Future Problems of Multidrug-Resistant Bacteria. Curr Top Microbiol Immunol., 398:3-33. doi: 10.1007/82_2016_492.
Laws, M., Shaaban, A., Rahman, K.M. (2019). Antibiotic resistance breakers: current approaches and future directions. FEMS Microbiol Rev, 43(5):490-516. doi: 10.1093/femsre/fuz014.
Tillotson, G.S., Theriault, N. (2013). New and alternative approaches to tackling antibiotic resistance. F1000Prime Rep., 5:51. doi: 10.12703/P5-51.
Abedon, S. T. (2019). Phage-Antibiotic Combination Treatments: Antagonistic Impacts of Antibiotics on the Pharmacodynamics of Phage Therapy? Antibiotics (Basel), 8(4). pii: E182. doi: 10.3390/antibiotics8040182.
Patey, O., McCallin, S., Mazure, H., Liddle, M., Smithyman, A., Dublanchet, A. (2018). Clinical Indications and Compassionate Use of Phage Therapy: Personal Experience and Literature Review with a Focus on Osteoarticular Infections. Viruses, 11(1):18. doi: 10.3390/v11010018.
Rohde, C., Wittmann, J., Kutter, E. (2018). Bacteriophages: A therapy concept against multi-drug-resistant bacteria. Surg Infect (Larchmt), 19 (8), 737-744. doi: 10.1089/sur.2018.184.
Kaitlyn, E. Kortright, Benjamin, K. Chan, Jonathan, L. Koff, Paul, E. Turner. (2019). Phage Therapy: A Renewed Approach to Combat Antibiotic-Resistant Bacteria. Cell Host Microbe, 25 (2), 219-232. doi: 10.1016/j.chom.2019.01.014.
Gordillo Altamirano, F.L., Barr, J.J. (2019). Phage Therapy in the Postantibiotic Era. Clin Microbiol Rev., 32(2):e00066-18. doi: 10.1128/CMR.00066-18.
Chen, Y., Batra, H., Dong, J., Chen, C., Rao, V.B., Tao, P. (2019). Genetic Engineering of Bacteriophages Against Infectious Diseases. Front Microbiol., 10:954. doi: 10.3389/fmicb.2019.00954.
Martin-Serrano Á, Gómez R, Ortega P, de la Mata FJ. (2019). Nanosystems as Vehicles for the Delivery of Antimicrobial Peptides (AMPs). Pharmaceutics, 11(9):448. doi: 10.3390/pharmaceutics11090448.
Monserrat-Martinez, A., Gambin, Y., Sierecki, E. (2019). Thinking Outside the Bug: Molecular Targets and Strategies to Overcome Antibiotic Resistance. Int J Mol Sci., 20(6):1255. doi: 10.3390/ijms20061255.
Zharkova, M.S., Orlov, D.S., Golubeva, O.Y., Chakchir, O,B., Eliseev, I.E., Grinchuk, T.M., Shamova, O.V. (2019). Application of Antimicrobial Peptides of the Innate Immune System in Combination With Conventional Antibiotics-A Novel Way to Combat Antibiotic Resistance? Front Cell Infect Microbiol, 9:128. doi: 10.3389/fcimb.2019.00128.
Harman, R.M., Yang, S., He M. K., Van de Walle, G.R. (2017). Antimicrobial peptides secreted by equine mesenchymal stromal cells inhibit the growth of bacteria commonly found in skin wounds. Stem Cell Res Ther., 8: 157. doi: 10.1186/s13287-017-0610-6.
B. Bechinger, S.-U. Gorr. (2016). Antimicrobial Peptides: Mechanisms of Action and Resistance. J Dent Res, 96 (3), 254-260. doi: 10.1177/0022034516679973.
Lewies, A., Du Plessis, L.H., Wentzel, J.F. (2019). Antimicrobial Peptides: the Achilles' Heel of Antibiotic Resistance? Probiotics Antimicrob Proteins., 11(2):370-381. doi: 10.1007/s12602-018-9465-0.
Pizzolato-Cezar, L.R., Okuda-Shinagawa, N.M., Machini, M.T. (2019). Combinatory Therapy Antimicrobial Peptide-Antibiotic to Minimize the Ongoing Rise of Resistance. Front Microbiol., 10:1703. doi: 10.3389/fmicb.2019.01703.
Domalaon, R., Idowu, T., Zhanel, G.G., Schweizer, F. (2018). Antibiotic Hybrids: the Next Generation of Agents and Adjuvants against Gram-Negative Pathogens? Clin Microbiol Rev., 31(2):e00077-17. doi: 10.1128/CMR.00077-17.
Yang, X., Ammeter, D., Idowu, T., Domalaon, R., Brizuela, M., Okunnu, O., Bi, L., Guerrero, Y.A., Zhanel, G.G., Kumar, A., Schweizer, F. (2019). Amphiphilic Nebramine-Based Hybrids Rescue Legacy Antibiotics From Intrinsic Resistance in Multidrug-Resistant Gram-negative Bacilli. Eur J Med Chem., 175:187-200. doi: 10.1016/j.ejmech.2019.05.003.
Martin-Serrano, Á., Gómez, R., Ortega, P., de la Mata, F.J. (2019). Nanosystems as Vehicles for the Delivery of Antimicrobial Peptides (AMPs). Pharmaceutics, 11(9):448. doi: 10.3390/pharmaceutics11090448.
Biswaro, L.S., da Costa Sousa, M.G., Rezende, T.M.B., Dias, S.C., Franco, O.L. (2018). Antimicrobial Peptides and Nanotechnology, Recent Advances and Challenges. Front Microbiol., 9:855. doi: 10.3389/fmicb.2018.00855.
Naskar, A., Kim, K. S. (2019). Nano-materials as Delivery Vehicles and Components of New Strategies to Combat Bacterial Infections: Advantages and Limitations. Microorganisms, 7(9):356. doi: 10.3390/microorganisms7090356.
Afrasiabi, S., Pourhajibagher, M., Raoofian, R., Tabarzad, M., Bahador, A. (2020). Therapeutic Applications of Nucleic Acid Aptamers in Microbial Infections. J Biomed Sci, 27 (1), 6. doi: 10.1186/s12929-019-0611-0.
Ruddaraju, L.K., Pammi, S.V.N., Guntuku, G.S., Padavala, V.S., Kolapalli, V.R.M. (2020). A Review on Anti-Bacterials to Combat Resistance: From Ancient Era of Plants and Metals to Present and Future Perspectives of Green Nano Technological Combinations. Asian J Pharm Sci, 15 (1), 42-59. doi: 10.1016/j.ajps.2019.03.002.
Sultan, I., Rahman, S., Jan, A.T., Siddiqui, M.T., Mondal, A.H., Haq, Q.M.R. (2018). Antibiotics, Resistome and Resistance Mechanisms: A Bacterial Perspective. Front Microbiol., 9:2066. doi: 10.3389/fmicb.2018.02066.
Wojciechowska, M., Równicki, M., Mieczkowski, A., Miszkiewicz, J., Trylska, J. (2020). Antibacterial Peptide Nucleic Acids-Facts and Perspectives. Molecules. 25(3):559. doi: 10.3390/molecules25030559.
Mulani, M. S., Kamble, E.E., Kumkar, S.N., Tawre, M. S., Pardesi, K.R. (2019). Emerging Strategies to Combat ESKAPE Pathogens in the Era of Antimicrobial Resistance: A Review. Front Microbiol. 10:539. doi: 10.3389/fmicb.2019.00539.
Liu, Y., Li, R., Xiao, X., Wang, Z. (2019). Antibiotic adjuvants: an alternative approach to overcome multi-drug resistant Gram-negative bacteria. Crit Rev Microbiol., 45(3):301-314. doi: 10.1080/1040841X.2019.1599813.
Marx, C., Gardner, S., Harman, R.M., Van de Walle, G.R. (2020). The mesenchymal stromal cell secretome impairs methicillin-resistant Staphylococcus aureus biofilms via cysteine protease activity in the equine model. Stem Cells Transl Med., 1-12. doi: 10.1002/sctm.19-0333.
Gupta, V., Datta, P. (2019). Next-generation strategy for treating drug resistant bacteria: Antibiotic hybrids. Indian J Med Res. 2019 Feb; 149(2): 97–106. doi: 10.4103/ijmr.IJMR_755_18.
Heras, B., Scanlon, M.J., Martin, J.L. (2015). Targeting virulence not viability in the search for future antibacterials. Br J Clin Pharmacol. 79(2):208-15. doi: 10.1111/bcp.12356.
Gajdács, M., Spengler, G. (2019). The Role of Drug Repurposing in the Development of Novel Antimicrobial Drugs: Non-Antibiotic Pharmacological Agents as Quorum Sensing-Inhibitors. Antibiotics (Basel) 8(4):270. doi: 10.3390/antibiotics8040270.
Jansen, K.U., Anderson, A.S. (2018). The role of vaccines in fighting antimicrobial resistance (AMR). Hum Vaccin Immunother., 14(9):2142-2149. doi: 10.1080/21645515.2018.1476814.
Buchy, P., Ascioglu, S., Buisson, Y., Datta, S., Nissen, M., Tambyah, P.A., Vong, S. (2020). Impact of Vaccines on Antimicrobial Resistance. Int J Infect Dis., 90:188-196. doi: 10.1016/j.ijid.2019.10.005.
Krishnamurthy, M., Moore, R.T., Rajamani, S., Panchal, R.G. (2016). Bacterial genome engineering and synthetic biology: combating pathogens. BMC Microbiol. 16(1):258. doi: 10.1186/s12866-016-0876-3.
Duval, R. E., Grare, M., Demoré, B. (2019). Fight Against Antimicrobial Resistance: We Always Need New Antibacterials but for Right Bacteria. Molecules. 24(17):3152. doi: 10.3390/molecules24173152.
Bax, R., Green, S. (2015). Antibiotics: the changing regulatory and pharmaceutical industry paradigm. J Antimicrob Chemother. 70(5):1281-4. doi: 10.1093/jac/dku572.
"Inter Collegas" is an open access journal: all articles are published in open access without an embargo period, under the terms of the CC BY-NC-SA (Creative Commons Attribution ‒ Noncommercial ‒ Share Alike) license; the content is available to all readers without registration from the moment of its publication. Electronic copies of the archive of journals are placed in the repositories of the KhNMU and V.I. Vernadsky National Library of Ukraine.
Copyright Agreement
1. This Agreement on the transfer of rights to use the work from the Co-authors to the publisher (hereinafter the Agreement) is concluded between all the Co-authors of the work, represented by the Corresponding Author, and Kharkiv National Medical University (hereinafter the University), represented by an authorized representative of the Editorial Board of scientific journals (hereinafter the Editorial Board).
2. This Agreement is an accession agreement within the meaning of clause 1 of Article 634 of the Civil Code of Ukraine: that is, a contract, "the terms of which are established by one of the parties in forms or other standard forms, which can be concluded only by joining the other party to the proposed contract as a whole. The other party cannot offer its terms of the contract." The party that established the terms of this contract is the University.
3. If there is more than one author, the authors choose the Corresponding Author, who communicates with the Editorial Board on his own behalf and on behalf of all Co-authors regarding the publication of a written work of a scientific nature (article or review, hereinafter referred to as the Work).
4. The contract begins from the moment of submission of the manuscript of the Work by the Corresponding Author to the Editorial Board, which confirms the following:
4.1. all Co-authors of the Work are familiar with and agree with its content, at all stages of reviewing and editing the manuscript and the existence of the published Work;
4.2. all Co-authors of the Work are familiar with and agree to the terms of this Agreement.
5. The published Work is in electronic form in public access on the websites of the University and any websites and electronic databases in which the Work is posted by the University and is available to readers under the terms of the "Creative Commons" license (Attribution NonCommercial Sharealike 4.0 International)" or more free licenses "Creative Commons 4.0".
6. The Corresponding Author transfers, and the University receives, the non-exclusive property right to use the Work by placing the latter on the University's websites for the entire term of copyright. The University participates in the creation of the final version of the Work by reviewing and editing the manuscript of the article or review provided to the Editorial Board by the Corresponding Author, translating the Work into any languages. For the participation of the University in the finalization of the Work, the Co-authors agree to pay the invoice issued to them by the University, if such payment is provided by the University. The size and procedure of such payment are not the subject of this contract.
7. The University has the right to reproduce the Work or its parts in electronic and printed forms, to make copies, permanent archival storage of the Work, distribution of the Work on the Internet, repositories, scientometric databases, commercial networks, including for monetary compensation from third parties.
8. The co-authors guarantee that the manuscript of the Work does not use works whose copyright belongs to third parties.
9. The authors of the Work guarantee that at the time of submission of the manuscript of the Work to the Editorial Board, the property rights to the Work belong only to them, neither in whole nor in part have they been transferred to anyone (not alienated), they are not the subject of a lien, litigation or claims by third parties.
10. The Work may not be posted on the University's website if it violates a person's right to the privacy of his personal and family life, harms public order and health.
11. The work may be withdrawn by the Editorial Board from the University websites, libraries and electronic databases where it was placed by the Editorial Board, in cases of detection of violations of the ethics of the authors and researchers, without any compensation for the losses of the Co-authors. At the time of submission of the manuscript to the Editorial Board and all stages of its editing and review, the manuscript must not have already been published or submitted to other editorial offices.
12. The right transferred under this Agreement extends to the territory of Ukraine and foreign countries.
13. The rights of Co-authors include the requirement to indicate their names on all copies of the Work or during any public use or public mention of the Work; the requirement to preserve the integrity of the Work; legal opposition to any distortion or other encroachment on the Work, which may harm the honor and reputation of the Co-authors.
14. Co-authors have the right to control their personal non-property rights by familiarizing themselves with the text (content) and form of the Work before its publication on the University's website, when transferring it to a printing company for reproduction or when using the Work in other ways.
15. The Co-authors, in addition to the property rights not transferred under this Agreement and taking into account the non-exclusive nature of the rights transferred under this Agreement, retain the property rights to finalize the Work and to use certain parts of the Work in other works created by the Co-authors.
16. The Co-authors are obliged to notify the Editorial Board of all errors in the Work, discovered by them independently after the publication of the Work, and to take all measures to eliminate such errors as soon as possible.
17. The University undertakes to indicate the names of the Co-authors on all copies of the Work during any public use of the Work. The list of Co-authors may be shortened according to the rules for the formation of bibliographic descriptions determined by the University or third parties.
18. The University undertakes not to violate the integrity of the Work, to agree with the Corresponding Author on all changes made to the Work during processing and editing.
19. In case of violation of their obligations under this Agreement, its parties bear the responsibility defined by this Agreement and the current legislation of Ukraine. All disputes under the Agreement are resolved through negotiations, and if the negotiations do not resolve the dispute – in the courts of the city of Kharkiv.
20. The parties are not responsible for the violation of their obligations under this Agreement, if it occurred through no fault of theirs. The party is considered innocent if it proves that it has taken all measures dependent on it for the proper fulfillment of the obligation.
21. The Co-authors are responsible for the truthfulness of the facts, quotes, references to legislative and regulatory acts, other official documentation, the scientific validity of the Work, all types of responsibility to third parties who have claimed their rights to the Work. The co-authors reimburse the University for all costs caused by claims of third parties for infringement of copyright and other rights to the Work, as well as additional material costs related to the elimination of identified defects.